Typ-III Drug Master File (DMF)

Ein Drug Master File (DMF) ist ein bei der US-Amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereichtes Schriftstück, das ausführliche und vertrauliche Angaben über die bei der Herstellung, Verpackung und Lagerung eines oder mehrerer für humanmedizinische Arzneimittel genutzten Produktionsräume, angewendeten Verfahren und Bedingungen/Artikel enthalten kann. Die einschlägigen Gesetze oder das FDA-Reglement schreiben jedoch nicht zwingend die Einreichung eines DMF vor. Der DMF-Inhaber kann selbst bestimmen, ob er bei der FDA ein Drug Master File einreicht. Die im DMF enthaltenen Angaben können zur Stützung einer Investigational New Drug Application (IND), einer New Drug Application (NDA), einer Abbreviated New Drug Application (ANDA), eines weiteren DMF, eines Exportantrags, von Änderungen an diesen Dokumenten oder Ergänzungen zu diesen verwendet werden.

Ein DMF stellt KEINEN Ersatzantrag auf eine IND, NDA, ANDA oder einen Exportantrag dar. Das DMF wird entweder genehmigt oder abgelehnt. Die Beurteilung des technischen Inhalts eines DMF erfolgt ausschließlich im Rahmen der Bearbeitung eines IND-, NDA-, ANDA- oder Exportantrags.

Der Hauptzweck eines DMF besteht darin, um die Vertraulichkeit von Angaben, auf denen geistige Eigentumsrechte beruhen (z. B. in Bezug auf das Herstellungsverfahren), zugunsten des DMF-Inhabers zu schützen. Zudem können die bei der FDA tätigen Beurteiler anhand der DMF diejenigen Angaben beurteilen, die zur Stützung eines Antrages von einem oder mehreren Antragsteller(n) vorgelegt worden sind. Im Allgemeinen umfassen DMFs Angaben zur Chemie, Herstellung und Kontrolle einer Arzneimittelkomponente (engl. Abk.: CMC = Chemistry, Manufactung & Controls), z. B. bezüglich der Wirk- und Hilfsstoffe sowie zum Packmaterial. Ebenso können in ihm Angaben zu nicht unter die einschlägigen Vorschriften fallenden Arzneimittel aufgenommen werden.

Eine Bezeichnung der Drug Master Files findet sich in 21 CFR 314.420 (CRF: Code of Federal Regulations (USA)). DMFs werden in der Regel mit dem Ziel erstellt, um einer anderen Partei als dem DMF-Inhaber den Verweis auf die im DMF enthaltenen Angaben zu ermöglichen, ohne dass diese Angaben gegenüber der Drittpartei bekanntgemacht werden müssen. Will ein Antragsteller auf eigene Angaben verweisen, so muss er direkt auf die in seinen eigenen IND, NDA und ANDA enthaltenen Angaben verweisen und braucht somit keine neue DMF mehr zu erstellen.

Nachstehend eine Übersicht über die verschiedenen DMF-Typen:

• Typ I: Produktionsstandort, Produktionsstätten/-anlagen, Betriebsverfahren und Personal (nicht mehr gültig)
• Typ II: Arzneimittelsubstanz, Wirkstoff, Hilfs- sowie die sonstigen bei der Herstellung des Arzneimittels eingesetzten Stoffe
• Typ III: Packmaterial
• Typ IV: Hilfs-, Farb-, Geschmacks-, Duft- oder die sonstigen bei der Herstellung des Arzneimittels eingesetzten Stoffe
• Typ V: Von der FDA genehmigtes Referenzmaterial

Typ III DMF

• 1. Ort der Packangaben
• 1.1 Ziel
• 1.2 Beurteilung
• 1.3 Ort: DMF
• 1.4 Ort: Antrag
• 1.5 Inhaltsverzeichnis eines Typ-III-DMF
• 2. Zu machende Angaben
• 3. Bevollmächtigungen
• 4. Verpflichtungen des Halters eines Typ-III-DMF
• 5. Leitfaden für ein Typ-III-DMF

1. Ort der Packangaben

• Der Antrag muss das Verschließsystem des Inhabers enthalten und bezeichnen.
• Die Angaben zu den Packkomponenten sowie des verwendeten Materials können entweder im Antrag oder in ein Typ-III-DMF aufgeführt sein.

1.1 Ziel

• Ziel eines Typ-III-DMF Erteilung ausführlicher vertraulicher Angaben zum Packmaterial, mit denen ein Antrag (IND, NDA, ANDA, BLA) gestützt werden soll; dies ist gemäß 21 CFR 314.420 zulässig.
• Dieses Schriftstück stellt keinen Ersatz für einen Antrag dar.

1.2 Beurteilung

• Beurteilung von Typ-III-DMFs: erfordert eine Bevollmächtigung (engl.: LoA = Letter of Authorisation)
• Die Angaben dienen der Beurteilung im Hinblick auf Genehmigung eines Antrags, eines anderen DMF, einer Ergänzung oder einer Änderung zu diesem.
• Das DMF kann Angaben zu einer oder mehreren Komponenten der Verpackung als Ganzes enthalten.
• Ist das DMF unzureichend, so wird dies lediglich dem DMF-Inhaber mitgeteilt*
• Der Antragsteller erhält diese Mitteilung*

1.3 Ort: DMF

• Besondere Verpackungen
• Unter Druck stehende Verpackungen
• Verpackungen mit größeren Mengen
• Deckel
• Futter/Liner
• Innendichtungen
• Harze/Elastomere
• Verschlusssysteme mit Klappen

1.4 Ort: Antrag

Vollständige Verpackung und Verschlusssystem

1.5 IInhaltsverzeichnis eines Typ-III-DMF*

• Beschreibung der vorgesehenen Nutzung
• Bestandteile/Zusammensetzung
• Akzeptanznormen
• Spezifikationen zum endgültigen Produkt oder des auf den Markt gebrachten Bestandteils
• Name und Anschrift des Lieferanten und/oder Herstellers
• Angaben zugunsten der Akzeptanz
• Toxikologische Daten, sofern zutreffend

*CDER-Richtlinie für Drug Master File, September 1989

2. Zu machende Angaben

Angaben bezüglich: des Verschlusssystems der Verpackung (Richtlinie für den Sektor „Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics“, Mai 1999)

Angaben, die im Erstantrag bezüglich eines Arzneimittels enthalten sein müssen

Beschreibung

Vollständige allgemeine Beschreibung des Verschlusssystems des Inhabers, zuzüglich:

Für jede Packkomponente:

• Name, Produktcode, Hersteller, physische Beschreibung
• Verwendetes Material (für jedes Material: Name, Hersteller, Produktcode)
• Beschreibung zusätzlicher Behandlungen oder Vorbereitungen

Eignung

Eignung Schutz: (durch jede Komponente und/oder das Verschlusssystems der Verpackung, sofern zutreffend)

• Lichteinstrahlung
• Reaktive Gase (z. B. Sauerstoff)
• Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
• Verflüchtigung oder Lecken von Lösungsmitteln
• Bakterielle Verunreinigung (Sterilität und/oder Integrität der Verpackung, erhöhte biologische Belastung, bakteriologische Grenzen)
• Schmutz
• Sonstige

Sicherheit: (für jedes verwendetes Material, sofern zutreffend)

• Chemische Zusammensetzung sämtlicher Plastikstoffe, Elastomere, Klebstoffe usw. *1
• Extraktionen, durch die Verpackung abgegebene Stoffe, sofern für das Material zutreffend*2
• Relevante Verweise zu den Indirect Food Additive Regulations (21 CFR 174-186)

• Sonstige Prüfungen, sofern zutreffend

Kompabilität: (für jede Komponente und/oder jedes Packsystem, sofern zutreffend)

• Wechselwirkungen zwischen Komponenten und/oder der Dosierungsform; USP-Methoden werden hierbei in der Regel akzeptiert
• Kann auch bei im Anschluss an die Zulassung durchgeführten Stabilitätsprüfungen behandelt werden

Leistungen: (bezüglich des zusammengesetzten Packsystems)

• Funktionalität und/oder Arzneimitteldosierung, sofern zutreffend.

Qualitätskontrolle

Qualitätskontrolle Für jede vom Antragsteller erhaltenen Packkomponente:

• Test- und Annahmekriterien des Antragstellers*3
• Kriterien bezüglich der Größen (Zeichnung) und Leistungen
• Kontrollmethoden bezüglich der Konsistenz der Zusammensetzung, sofern zutreffend

Für jede vom Lieferanten gelieferten Packkomponente:

• Die vor der Vermarktung des Produktes beim Hersteller geltenden Akzeptanzkriterien, sofern zutreffend
• Kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens

Stabilität

siehe Absatz III.C.4

1. Einschließlich der bei der Herstellung der Packkomponenten eingesetzten Additive.
2. Für eine nähere Erörterung von Extraktionsprüfungen siehe Anlage C. Die Plastikstoffprüfungen sind am generell verwendeten Harz, sondern an den Packkomponenten durchzuführen. Bei einem Blow-/Fill-/Seal-Produkt sind die von der hergestellten Arzneimittelverpackung abgegebenen Stoffe (Extraktionen) zu untersuchen. Dies gilt auch für das als Bestandteil des Arzneimittelherstellungsverfahrens hergestellten Verschlusssystems der Verpackung.
3. Achten Sie darauf, dass der von einem Antragsteller durchgeführte Akzeptanztest u. a. die folgenden Punkte umfassen kann: Die in der Beschreibung genannten Testparameter, die Eignung sowie die in der Tabelle verzeichnete Qualitätskontrollauswahl.

Beispiele für Schemata:

1. Zeichnung einer Flasche
2. Diagramm von Mehrschichtmaterial
3. Versiegelte und kindersichere Verschlüsse
4. Dosierklappen

Beispiel: Beziehung zwischen Antrag und DMF

NDA XX-XXX Packsystem	DMF#0001 Kindersicherer Verschluss	DMF#0002 Verwendete Harze
Beschreibung: Komponenten Herstellungsverfahren Akzeptanzkriterien Wichtigste Eigenschaften Eignung Schutz Sicherheit Kapazität Qualitätskontrolle Stabilität	Name und/oder Anschrift des Lieferanten Nutzung Zusammensetzung Vor der Vermarktung des Produkts durchgeführte Kontrollen Toxikologische Angaben	Name und/oder Anschrift des Lieferanten Nutzung Zusammensetzung Vor der Vermarktung des Produkts durchgeführte Kontrollen Toxikologische Angaben
Beispiele für ggf. erteilte Untersuchungsergebnisse:
Stabilität Für die Öffnung des Halters notwendiger Drehmoment WWasserdampfdurchlässigkeit Gewichtsverlust	177.1520 Extraktionen Kompabilität Für die Öffnung des Halters notwendiger Drehmoment Bewertung der Größen Physischer ASTM-Test	177.1520 Extraktionen Schmelzbereich Spezifikationsliste

3. Bevollmächtigungen (engl.: LoA = Letters of Authorisation)

• Die FDA verweist auf spezielle Angaben in den DMFs, die Anträge einer Drittpartei stützen sollen
• Dem Antrag sind entsprechende Kopien beizufügen
• Der DMF sind entsprechende Kopien beizufügen

4. Verpflichtungen des Inhabers eines Typ-III-DMF

• Antragsteller über relevante Änderungen informieren (21 CFR 314.420 (c))
• Eine jährlich abzugebende und die folgenden Punkte enthaltende Aktualisierung:
  • Eine Liste der Unternehmen und/oder Personen mit Zulassung zum Verweis auf das DMF (21 CFR 314.420 (d))
  • List of companies and/or persons authorised reference to DMF (21CFR314.420(d))
  • Sämtliche in der vorangegangen Aktualisierung genannten Änderungen
  • Ausländischen DMF-Inhabern wird die Hinzuziehung einer in den USA niedergelassenen Agentur empfohlen
  • Sämtliche Eigentumsübertragungen melden

5. Leitfaden für ein Typ-III-DMF

Als anzuwendende Leitfäden für Typ-III-DMFs gelten die Dokumente „Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation” sowie “Questions and Answers. (Category 3)“

Mit „MAPP 5015.5 CMC Reviews of Type III DMFs for Packaging Materials“ wurde ein Handbuch mit Richtlinien und Verfahren umgesetzt, in dem die auf den Beurteilern von Typ-III-DMFs beruhenden Verantwortlichkeiten behandelt werden. Laut diesem Handbuch müssen die Beurteiler vor der eigentlichen Beurteilung des DMF Angaben zu dem beim Arzneimittel verwendeten und im Antrag (IND, NDA, ANDA) aufgeführten Packmaterial zu recherchieren haben. Ein Großteil der für die Beurteilung erforderlichen Angaben kann dem Antragsteller direkt erteilt werden, sodass dieser diese in seinen Antrag aufnehmen kann und wodurch vermieden wird, dass das DMF einer Beurteilung unterzogen werden muss.